Главная достопримечательность Лефортово - знаменитая усадьба, отметившая своё 300-летие. Своим названием район обязан сподвижнику(и собутыльнику) Петра-1 Францу Лефорту. С конца 17 века на этом месте возникает солдатская слобода, где размещались полки иноземного строя. Недалеко от этого места располагался знаменитый Кукуй или Немецкая слобода. К 1682 году Лефортовская слобода состояла из 500 дворов солдат, в 1707 году был открыт военный госпиталь. Кроме солдатских дворов в Лефортово стали стоить великолепные аристократические усадьбы, а многие архитектурные идеи были перенесены в Петербург. К 1730 году, кроме военных дворов, в Лефортове появились и дворы ремесленников, ткацкие мануфактуры. Дворец Лефорта, после его смерти, перешел во дворцовое ведомство и стал императорской резиденцией. Здесь часто бывал Петр-2, здесь же выбирали на престол Анну Иоанновну, которая впоследствии часто посещала Лефортово.
При Елизавете Петровне был построен деревянный дворец, а при ЕкатеринеII появились так называемые общественные сады. Екатерина, так же хотела построить здесь великолепный дворец, но на его строительство в казне не было денег и дворец был достроен уже после смерти императрицы. При ПавлеI дворец был перестроен в казармы.
С 1812 года Лефортово включено в состав Москвы. С середины 19 века стали строится различные фабрики и заводы.
Ещё до Первой мировой до Лефортовского госпиталя был пущен трамвай.